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直接肾素抑制—— 一种延缓肾脏疾病进展的新手段

林善锬 复旦大学华山医院

作者:国际循环网   日期:2011/6/20 15:48:32

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各种肾脏疾病发展到一定程度,常具有进展性质,表现为肾功能进行性减退,继而发生肾功能衰竭。因此,延缓肾脏病进展是肾脏病治疗最重要而现实的方法。

ACEI & ARB——目前阻断RAS最有效的药物
    各种肾脏疾病发展到一定程度,常具有进展性质,表现为肾功能进行性减退,继而发生肾功能衰竭。因此,延缓肾脏病进展是肾脏病治疗最重要而现实的方法。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)是目前治疗肾脏病慢性进展的最常用药物,可以从不同机制阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)。RAS中的血管紧张素II(Ang II)是参与肾脏病进展的最重要成分,其原因包括:Ang II参与高血压形成,增加肾小球内压力,加剧蛋白尿,促进肾小球硬化、肾小管间质纤维化等。上述机制正是肾脏病慢性进展的关键。
美中不足——ACEI和ARB不能完全阻断RAS
    ACEI和ARB 对于降低血压、延缓肾脏病进展、减少蛋白尿等起到重要作用。多项大型临床试验已经证实上述2种药物为治疗各种肾脏病延缓肾脏病进展提供了最重要手段,一度被寄予厚望。然而,长期观察发现它们依然存在一些不足,主要包括:咳嗽(特别是ACEI)和长期疗效欠满意。在糖尿病肾病试验中,尽管肾脏功能下降得以延缓,但大多数病人仍进入终末期肾病(ESRD)。长期以来研究者一直在探寻导致ACEI/ARB治疗不够满意的原因,采取了包括延长药物作用时间、改变药物对组织的亲和力(以增加对一些特殊组织和器官「如心脏和血管」的疗效)和调节剂量(以适应不同组织不同程度局部RAS兴奋的特点)等在内的很多措施,尽管在一定程度上增加了治疗效果,但依然未能彻底改善疾病预后。
    目前认为,ACEI/ARB之所以不能取得完全满意的疗效,主要在于不能完全阻断RAS。随着研究的深入,研究者逐步认识到RAS的组成和作用远较既往认识复杂,其各种成分还存在交互作用,一种成分被阻断,另一些成分随之改变,而改变后的结果,常常代偿了前一个作用的后果,临床上则表现为治疗失效或不满意(图)。


    ACEI/ARB治疗存在的共同问题包括:①Ang II继续产生,主要是ACE受到抑制后通过非ACE通路生成Ang II;②血管紧张素(AT)其他受体受到刺激,特别是在使用ARB以后,明显增加的Ang II水平刺激了其他AT受体,既往曾认为刺激AT2受体具有扩张血管和对抗炎症等诸多益处,但近来有研究发现长期刺激AT2受体还可引发参与炎症过程的其他相关因子(如化学趋化蛋白「MCP-1」和NFκB)的启动,而AT4受体受到刺激则可起到对抗ARB的作用;③醛固酮产生过多,目前认为RAS阻断后的高钾环境比过多的Ang II刺激更为重要,其增加的醛固酮不但引起水、钠储留,更有促进纤维化的作用;④肾素表达明显过多,这也是本文讨论的重点。
    ACEI/ARB均通过不同机制反馈性引起肾素过多。既往认为在ACEI/ARB作用下,肾素过多不会产生过多AngII所致的类似后果。但近年发现,肾素除了通过其水解酶性质直接水解血管紧张素原生成血管紧张素I(Ang I)进而生成Ang II以外,还可以通过与肾素受体结合发挥作用。除与肾素结合外,肾素受体也可以和前肾素结合,故该受体又称为(前)肾素受体。
    研究表明,肾素与其受体结合后对血管紧张素原的水解作用将是未结合时的4 倍以上,继而导致Ang II的大幅度增加,可能部分抵消了ACEI/ARB 的作用;另外,除肾素外,糖尿病合并肾脏、眼底病变的患者体内前肾素浓度也显著增高,前肾素的某种分子构型结构可使其在正常情况下无法结合相应受体,但在该构型发生改变后,肾素可立即与其受体结合并发挥协同作用。
(前)肾素受体的本质尚未完全澄清,传统认为属于木糖-6-磷酸受体家族,在心肌、血管内皮细胞广泛存在。除此以外,在人类多种器官中尚存在另一种肾素结合蛋白,晚近更发现在肾脏系膜细胞上也存在可与(前)肾素结合的蛋白。所有与上述诸种蛋白(受体)结合以后的肾素或前肾素,除可大大加强催化Ang I生成能力以外,还可不通过RAS直接诱发细胞增生或纤维化,且此种对细胞的直接作用不能为 ACEI/ARB所阻断。
DRI——RAS阻断的新途径
    直接肾素抑制剂(DRI)的发现为阻断RAS开辟了崭新的途径。DRI可以直接阻断肾素结构中与血管紧张素原结合的作用位点,因此,虽然阻断肾素的作用可反馈性引起血浆肾素浓度(PRC)的升高,但血浆肾素活性(PRA)的降低意味着阻断了整个RAS。正是由于DRI从源头上阻断了RAS,从而使长期应用ACEI/ARB的不良后果得以避免;而且,DRI对肾素结构的特殊作用也阻断了(前)肾素与其受体结合后的协同作用。
    Aliskirin(阿利吉仑)是市场上应用广泛的DRI,在150~300 mg/d剂量下降压效果良好。当与ACEI/ARB联合应用时,还可进一步提高降压效果。DRI和ACEI/ARB 联合应用副作用很小,如,与缬沙坦联用后血钾仅轻度升高,但停药后可很快恢复正常。AVOID研究则在已经应用ARB(氯沙坦100 mg)的糖尿病肾病患者中验证了加用阿利吉仑(300 mg)的效果,结果显示,尿白蛋白/肌酐比(UACR)可以进一步下降20%,其中50%的患者蛋白尿下降达50%以上。需要特别强调的是,在蛋白尿进一步改善的患者中,血压并未同时下降,提示DRI发挥了特殊作用。Parvin等观察了已用缬沙坦治疗的糖尿病肾病患者加用阿利吉仑的效果,结果显示,虽然PRC浓度增加到加用前的15 倍,但PRA却减少了50%,从而更加明确了阿利吉仑对肾素的强大阻断作用。
    诚然,DRI为RAS阻断提供了又一有力武器,但其最终可多大程度地影响高血压、糖尿病(肾病)的终点事件仍需进一步研究;(前)肾素受体在糖尿病发病中占有重要地位,如何更直接阻断(前)肾素与其受体的结合同样需要研究。我们期待着在上述领域出现更多、更大规模、随访时间更长的临床研究结果。

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版面编辑:沈会会  责任编辑:张衡


ACEI ARB直接肾素抑制

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