读者们一定还对REVERSAL研究及其所引起的争论记忆犹新，并且早就期待着PROVE-IT研究所得到的答案了。根据REVERSAL研究得到的数据，或许你能赌赢PROVE-IT研究的结果——是的，高剂量阿托伐他汀治疗比中等剂量的普伐他汀能更有效降低患者的总体死亡率和心血管事件的发生率。但这也是一个让研究赞助商Bristol-Myers Squibb公司感到意外的结果，他们没能证明“金标准”剂量的普伐他汀的临床疗效不低于高剂量的阿托伐他汀。 然而，一些存在的问题会使那些善于思考的医学研究者们继续探索：更好的预后究竟直接来自于LDL胆固醇水平的强力降低，还是他汀类药物之间其他某种特性的差别？我们的目标就是要全力的降低胆固醇水平吗？ 当许多人受到PROVE-IT研究的鼓舞而准备好进入“强化降脂治疗的新时代”时，也有人发出质问:PROVE-IT，PROVED WHAT(PROVE-IT研究，证实了什么)？ [全文] 导航：PROVE-IT: 与每天40 mg 普伐他汀相比，每天80 mg阿托伐他汀可使ACS患者的主要心血管事件风险降低16% LDL胆固醇——越低越好吗？ ——高剂量阿托伐他汀可改善预后 高剂量降胆固醇药可预防心源性死亡 疗效优于标准剂量治疗 PROVE-IT研究及进一步分析——对胆固醇或LDL假说的致命一击？ PROVE-IT研究——证明了什么？新的研究数据鼓励研究者和医生更加积极的进行降胆固醇治疗。这是一个很夸大的宣传 与每天40mg普伐他汀(Pravachol, Bristol-Myers Squibb)相比，每天80mg阿托伐他汀(Lipitor, Pfizer)强化降脂治疗在降低急性冠脉综合征（ACS）患者发生心血管事件或相关死亡方面更有效。[1] 这一结论来自于普伐他汀或阿托伐他汀的治疗评估(PROVE-IT)研究，公布于美国心脏病学会2004年科学年会，并于同日发表在新英格兰医学杂志上。研究结果提示，将LDL胆固醇降至比目前指南推荐目标更低的水平，对ACS患者大有裨益。 Christopher P Cannon博士(马萨诸塞州波士顿市Brigham and Women"s医院)和同事在文中表示，“在治疗新近因急性冠脉综合征住院的患者时，与标准降脂治疗（使用标准剂量的他汀类药物）相比，强化降脂治疗能更好降低总死亡或主要心脏事件风险。尽管前期的安慰剂对照试验显示，标准剂量的他汀类药物是有效的，但我们的研究证明，更高剂量的降脂治疗可显著增加疗效。”（表1 PROVE-IT:最终LDL水平比较） 在伴随的评论中，Eric Topol博士(俄亥俄州Cleveland临床中心)指出，这项研究在心血管疾病预防治疗领域引起了轰动[2]，既然加强他汀类药物使用可阻止动脉粥样硬化的进展、改善临床结局，因此以前的最佳治疗目标——将LDL胆固醇水平降至100 mg/dl以下——现在看来是有问题的。 阿托伐他汀优势明显 PROVE-IT是一项为期24个月的研究，旨在验证以下假设——降低ACS患者的绝对LDL胆固醇水平可降低心血管事件风险，并评价降LDL胆固醇强化治疗的有效性和安全性。这项非劣势研究的目的在于，验证ACS患者的降脂治疗对死亡或主要心血管事件的预防作用上，每天40mg普伐他汀和每天80mg阿托伐他汀的等效性。（表2 PROVE-IT:主要联合观察终点） 为解决关键的“是否LDL胆固醇降得越低疗效越好”的问题，研究者比较了每天40 mg 普伐他汀（将LDL胆固醇降至100 mg/dl）和每天80 mg阿托伐他汀（将LDL胆固醇降至70 mg/dl）两种治疗方案的主要联合观察终点（各种原因死亡、心肌梗死、需住院治疗的不稳定心绞痛、需行PCI 或CABG治疗、中风）。次要试验终点包括因冠心病死亡、心肌梗死或血运重建术，因CHD/MI死亡，以及主要终点的各组分。 PROVE-IT研究将因急性心肌梗死或不稳定心绞痛住院的4162例入选患者随机分为两组，分别接受强化降脂治疗和标准降脂治疗。所有患者在ACS发作后24小时内测定的总胆固醇水平应低于240 mg/dl。若正在接受长期他汀类药物治疗，则总胆固醇水平应低于200 mg/dl。大多数患者在治疗期间同时使用其它药物：阿司匹林(93%)，b受体阻滞剂(85%)，噻氯匹定（72%）和ACE抑制剂（69%）。 如我们所预期的那样，阿托伐他汀比普伐他汀的降脂作用更明显。在已经接受他汀类药物治疗的患者中，普伐他汀组的LDL胆固醇水平再无变化，而阿托伐他汀组又降低了32%(P<0.001)。 在第24个月时，普伐他汀标准治疗组的主要联合观察终点发生率为26.3%，阿托伐他汀高剂量强化组为22.4%，即阿托伐他汀组的相对危险度减低了16%。因此，普伐他汀未能达到等效性标准。 阿托伐他汀对普伐他汀的优势在用药第30天时便开始显现并一直持续。 Cannon和他的同事们说道，“强化治疗后，急性冠脉综合征患者心脏事件发生率在治疗早期即出现降低，而过去他汀类药物治疗慢性动脉粥样硬化的疗效在一至两年后才有显现。研究证明，对于有‘罪犯’病变部位和多发脆弱斑块的急性冠脉综合征患者，早期积极的强化降脂治疗更有益。”（表3 PROVE-IT:次要观察终点） 在主要观察终点的各成分中，学者们发现高剂量阿托伐他汀在除中风外的各个方面均优于普伐他汀。另外，上述结果在预先指定的亚组中得到了维持，包括性别分组，不稳定心绞痛或心梗组和糖尿病组。 在第12和第24个月时，两治疗组的不良事件发生率、患者表现和其它一些因素均无显著性差异。普伐他汀组患者发生肝功异常（ALT升高大于正常值3倍）的比例为1.1%，阿托伐斯他汀组为3.3%(P<0.001)。 CRP无明显差异 PROVE-IT研究紧接在REVERSAL研究之后发表。REVERSAL是另一项比较他汀类药物的实验。Heartwire报道称，在REVERSAL研究中，用80mg阿托伐斯他汀进行积极的降脂治疗能够阻止动脉粥样硬化的进展，而40mg普伐他汀则不行。 尽管两项研究均显示出阿托伐他汀的益处，但C反应蛋白（CRP）的结果不同。在REVERSAL研究（研究人群为病情稳定的心血管病患者）中，两组间CRP降低幅度的差异非常明显：阿托伐他汀组为36%，而普伐他汀组仅有5%。但在PROVE-IT研究中，两组间CRP降低幅度的差别很小。 Cannon和同事们表示，也许是研究的设计造成了这种差异，他们的研究并非旨在评价阿托伐他汀的作用机理，而是针对LDL降低对临床表现的促进作用，因此无法排除非血脂相关的多元因素影响。 研究者指出，在每天80mg阿托伐他汀治疗后，LDL胆固醇水平得以充分降低，鉴于研究的出色结论，推荐在ACS发作后，将LDL胆固醇控制在比目前指南推荐水平更低的范围。 心血管疾患的预防的“重大转变” Eric J. Topol博士（俄亥俄州克利夫兰临床基金会）在对该研究的述评中指出，PROVE-IT和REVERSAL研究可能会将心血管治疗带入强化降脂治疗的新时代。他说：“这种转变——强化降脂治疗新时代的到来——具有深远意义。尽管积极降脂治疗被认为是可行和有效的，但目前最大的问题却是许多符合降脂治疗标准的人连最基本的处理都未接受。全世界有2亿人符合降脂治疗标准，但实际接受治疗的只有2500万。” Topol表示，结合PROVE-IT（临床结局研究）、REVERSAL（影像学研究）的结果，可使用血管内超声评价治疗对动脉粥样硬化事件的影响。在这两项研究外，仍需开展更多此类药物的相关研究。综合这些研究结果，将使动脉粥样硬化性血管疾病的预防和治疗产生重大转变。 Topol认为，他汀类强化降脂治疗和标准降脂治疗在主要临床结局事件上的差异，与他汀类药物治疗组和安慰剂组的差异是相似的。在他汀类强化降脂治疗时检测LDL胆固醇或炎性因子，将为进一步发现他汀类药物的全部功效提供依据。 Topol表示，鉴于两项研究中炎性因子的结果不一致，因此仍需更多研究，以揭示他汀类药物对LDL胆固醇和动脉炎症的独立或协同作用。 参考文献 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350. 2. Topol EJ. Intensive statin therapy--a sea change in cardiovascular prevention. N Engl J Med 2004; 350. Top

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