——上海交通大学医学院附属瑞金医院施仲伟教授专访

　　一、LDL-C仍是核心靶目标值，简化测量手段 强化低些更好的血脂管理理念

　　2016版欧洲血脂管理指南刚刚发表，并在ESC2016年会上进行了解读。这是在2011年欧洲血脂管理指南发布5年后，ESC与EAS共同发布的最新血脂管理指南，是当前最新国际性权威血脂管理指南。新指南强调血脂管理最重要的目标是降低LDL-C。

　　1、欧洲新指南简化了血脂检测手段。这是一个新的大突破，推荐测量血脂时不一定非要空腹，空腹及非空腹测量均可。这是因为两种方法对血样进行测定时所得出的总胆固醇、LDL-C、HDL-C结果并无明显差别，且这两种方法所测定的数据对心血管风险评估的价值也并无太大差别。这一推荐无疑大大简化了血脂测量的过程，使血脂测量更方便，便于对患者进行筛查和随访。

　　2、新指南突出强调了严格控制降脂治疗靶目标值。与既往指南，尤其是2011版ESC指南及美国2013ACC/AHA指南相比，新指南强调要进一步严格控制胆固醇水平，推荐的控制靶目标甚至比美国指南更严格。极高危及高危人群的LDL-C控制目标分别为<1.8 mmol/L和<2.6 mmol/L，中低危人群的LDL-C控制目标为<3.0 mmol/L。若患者血脂水平不是特别高，如极高危患者的LDL-C为1.8~3.5mmol/L，指南要求至少应将其LDL-C水平降低50%，这就意味着若患者基线LDL-C水平为2.0mmol/L，我们需要将LDL-C水平至少降至1.0mmol/L。同样，对于基线LDL-C处于2.6~5.2 mmol/L的高危人群，指南也要求使其水平至少降低50%。

　　二、他汀是唯一被推荐的一线治疗药物，其他类型降脂药物是一种补充

　　1、新指南强化了他汀降脂的一线基石地位。与2011版ESC指南相比，最新欧洲指南对于调脂药物的推荐并无明显的改变，但在细微之处有一些差异。他汀作为唯一一线用药的推荐并未改变，所有血脂异常患者尤其是高胆固醇血症患者都应首选他汀类药物进行降脂治疗。

　　2、其他降脂类药物仅仅是对他汀治疗的一个补充。新指南所推荐的二线药物与既往指南相比有了一定的变化。一方面，鉴于近年来两项研究显示，在他汀基础上加用烟酸类药物不能为患者带来获益，欧洲也已经不允许烟酸类药物上市，故新指南在二线药物推荐中去掉了烟酸类药物。新指南将一些新药如PCSK9抑制剂纳入到了二线及三线药物推荐中。新指南肯定了PCSK9抑制剂的降脂效果，但因缺乏大规模随机临床试验，目前推荐其用于治疗难治性及不能耐受他汀治疗的患者以及家族性高胆固醇血症患者。对胆固醇吸收抑制剂依折麦布，2011版指南已经推荐其可作为二线药物用于治疗他汀不能耐受的患者或他汀足剂量治疗后不达标的患者。新版指南仍然维持2011版指南有关依折麦布可作为他汀治疗二线补充的推荐。根据患者的具体情况，在他汀治疗后不能达标时作为补充或在患者不耐受他汀治疗时进行替代。但是，绝大部分患者是可以耐受他汀治疗的，虽然患者的危险分层不同，血脂控制的靶目标可能有所不同，但都应首先进行他汀治疗，并尽可能用到最大推荐剂量或最大耐受剂量。只有在做到了上述前提下，我们才可以考虑是否需要追加第二种药物或第三种药物。

　　三、HIJ-Proper研究阴性结果与Improve-IT研究的局限性

　　1、IMPROVE-IT研究的局限性。Improve-IT研究是一项非常重要的研究，开展了长达十年的时间，过程有些拖沓。研究在设计时还是有比较好的借鉴意义，因为十几年前他汀类药物作用相对不是太强，在当时主要应用的是辛伐他汀。然而，辛伐他汀并非强效他汀，因此有些患者虽然接受了他汀治疗，血脂却不能达标。在这个背景下，探讨选择另一种作用机制的药物与他汀联用能否进一步降低血脂，并为患者带来心血管事件获益。因此，当时开展该研究的方向是好的。结果显示，与单独辛伐他汀40或80 mg相比，辛伐他汀40或80 mg与依折麦布联用可进一步显著降低血脂LDL-C水平以及心血管事件。然而，在研究开展的十年间，血脂治疗领域发生了重大改变，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等强效他汀陆续上市。这些他汀的降LDL-C强度与早年的普伐他汀及辛伐他汀相比无疑提高了一个层次。强效他汀与中低效他汀降低LDL-C作用的差距，可能与中低效他汀联合依折麦布和中低效他汀之间的差距差不多。从循证医学角度来说，强化他汀所获得的进一步降脂效益与中低效他汀联合依折麦布所获得的效益基本差不多，可同等程度进一步降低LDL-C水平。强化他汀治疗的临床获益证据很多，循证医学证据非常坚实；而依折麦布与中低效他汀联合治疗得到阳性结果的临床研究则仅有Improve-IT研究这一项。尽管2016新版欧洲指南认可了Improve-IT研究的重要性，但明确指出加用依泽麦布后的绝对增益是较小的。因此，指南推荐降脂治疗应选择强效他汀并应用至最大推荐剂量或最大能耐受剂量，是Ⅰ类推荐A级证据；而他汀基础上加用依折麦布的推荐级别则仅为Ⅱa，证据水平也只是B级。所以，对于绝大多数需要降脂治疗的患者，首先应选择他汀并尽量应用到最大耐受剂量，若仍不达标才考虑加用依折麦布。

　　2、HIJ-PROPER阴性研究结果，提示依泽麦布用于心血管病患者的临床效益还缺乏足够的证据，进一步支持他汀是目前唯一的一线降脂药物。有关依折麦布人们曾开展了很多临床试验，非常遗憾的是大部分临床试验结果均为阴性和中性。这届ESC年会上发布了日本开展的HIJ-PROPER研究最新结果。该研究探讨了与单纯他汀治疗相比，在匹伐他汀治疗基础上加用依折麦布能否进一步降低心血管事件。该研究与Improve-IT研究存在很多相似之处，入选患者均为急性冠状动脉综合征，平均年龄相似，均分为单纯他汀治疗组与他汀联合依折麦布治疗组，主要临床终点也相似，均包括死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不稳定性心绞痛及冠状动脉血运重建。HIJ-Proper研究目前平均随访时间为3.9年，相对随访时间较短。其局限性在于样本量较小，仅有1700多例。研究结果显示，与单纯他汀治疗相比，他汀联合依折麦布治疗虽能进一步降低LDL-C水平，却未能显著进一步减少终点事件，对心肌梗死、全因死亡、卒中等单个终点事件也无明显影响。该研究的阴性结果不支持Improve-IT研究的结论。

　　目前有关单纯他汀治疗与他汀联合依折麦布治疗相对比的两项研究所获结果并不一致，因此，从理论上来说，在他汀基础上加用依折麦布是非常好的治疗方向，但从实践上来说证据强度还不足。总之，他汀与依折麦布联用是在他汀应用至最大耐受剂量仍无法使患者达标时的一种选择方案。与他汀与依折麦布联用相比，将他汀应用至最大耐受剂量在临床获益方面拥有更可靠的循证医学证据。在此背景下，我们更应该支持指南推荐，即他汀是降脂治疗的首选方案，并应将他汀应用至最大剂量或最大耐受剂量。

　　四、新版欧洲血脂管理对我国血脂管理的借鉴意义

　　美国2013年胆固醇管理指南非常强调循证医学证据，并提出了一些新的观点，在国内引起较大反响。国内大多数专家并不太支持美国指南的某些观点，尤其是其取消LDL-C目标值的做法；我国大部分专家还是主张保留LDL-C控制目标值。保留LDL-C靶目标值有助于医生及患者对治疗情况及效果做到心中有数，有助于提高患者对生活方式干预及药物治疗的依从性，有助于实现个体化心血管风险评估。2016ESC血脂管理指南也明确表态保留LDL-C控制目标值，并就极高危、高危、中危及低危患者的目标值作了详细推荐。另外，欧洲新指南继续强调评价患者整体心血管风险、强调生活方式改良是管理血脂异常的核心策略。有关药物治疗，欧洲新指南大胆放弃了烟酸类药物，对一些新药也作了推荐。这些亮点都值得我们借鉴。

　　专家简介

　　施仲伟，医学博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科教授，主任医师。兼任中国老年学学会心脑血管病专业委员会常务委员，中华医学会心血管病学分会高血压学组委员，上海市超声质量控制中心专家委员会委员，国家自然科学基金委员会医学科学部评审专家。《中华心脏与心律电子杂志》、《中华医学杂志》、《中华内科杂志》等10多本杂志的副主编、编委或特约审稿专家，发表论文500多篇，主编或参编《内科手册》、《心血管疾病诊治策略》、《中国国家处方集》、《临床超声影像学》等专著30多本。1996年获世界心血管超声学会和中华医学会联合授予“超声贡献奖”，2013年获美国心脏学会授予“国际交流奖”。