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LIPS试验回顾分析

    死亡率极高的冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CAD）已经被医学专业人士喻为“人类健康第一杀手”，但谋杀生命的元凶无疑还是紊乱的血脂状态。然而，人类应对血脂紊乱的大举入侵仍然处在“抗战初级阶段”，彻底击败敌人的曙光并没有显现。

    面对血脂紊乱与冠心病对生命的严重威胁，听天由命的“亡国论”消极思想当然必须摒弃，但急于拼血本大反攻的“速胜论”思想也并不可取，唯有采取正确战术的持久战战略，方能以最小代价粉碎心血管疾病灭亡生命的企图。坚持持久战，这也曾经是毛泽东战略思想的重要组成部分，也是战争胜利的基石。 他汀治疗也同样要坚持这种战略思想，因地制宜，因时制宜，选择正确的武器，同时也要注意战术组合。 冠心病二级预防是一个长期的过程，是一场异常艰苦卓绝的斗争，所谓的号称“速战速决的致命导弹”是无法赢得这场战争的， 长期用药的安全性和依从性是才是最终制胜的法宝。 氟伐他汀不仅可以降脂达标，有效预防事件，同时由于其卓越的安全性，确保了更多的用药选择及持久的临床获益， 对于冠心病二级预防的长期调脂治疗，无疑是他汀武器库中一个精锐持久的作战武器。 本文将细致介绍其独特的药理特点以及丰富的冠心病二级预防循证医学证据。

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降脂治疗的最新武器
    1976年，第一个他汀类药物美伐他汀(mevastatin)问世，揭开了他汀部队开赴抗血脂前线的历史序幕。美伐他汀和洛伐他汀是从真菌培养物中分离出来的，而普伐他汀和辛伐他汀是在洛伐他汀的化学结构基础上的半合成药物， 故与洛伐他汀的药代动力学基本相似。 氟伐他汀是第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，它的诞生开创了人工他汀合成的新纪元。 与洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀等不同的是，它不是由真菌代谢产物衍生而来，而是依据科学设计，完全由人工化学合成。在体外，对HMG-CoA还原酶的抑制作用，氟伐他汀比美伐他汀大146倍，比洛伐他汀大52倍。氟伐他汀是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，因此无需代谢转化就具有药理活性。阿托伐他汀与氟伐他汀一样都含有氟苯环和氮杂环，是全人工合成的第二个他汀。二者与辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低，均显示有量效关系。

安全性最高的他汀 
   
    与其他通过CYP3A4 代谢的他汀类药物（例如辛伐他汀和阿托伐他汀）相比，氟伐他汀极少发生药物间相互作用（表1 FDA的报道表明，氟伐他汀发生药物间相互作用的危险最低。）。氟伐他汀主要依赖CYP2C9代谢，与临床常用的心血管药物（如：华法令，钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸）等很少产生药物相互作用，可以安全地合用。 此外P糖蛋白是参与药物吸收和分布的蛋白转运体，负责从肠道，肾脏和肝细胞中主动转运药物。辛伐他汀、阿托伐他汀，普伐他汀、瑞舒伐他汀均是p糖蛋白的底物， 临床一些药物如地高辛等均是P糖蛋白的底物， 氟伐他汀既不通过 CYP3A4代谢，同时也不是P糖蛋白的底物，因此和其他他汀类药物相比，药物间相互作用的危险性低。

药物相互作用对冠心病长期预防意义重大

    在临床实践中，进行血脂干预的患者如冠心病、糖尿病患者， 同时常伴有其他的心血管疾病，如高血压、慢性心衰、心律失常等，临床上常需在服用他汀类药物的同时， 联合使用一些常规的心血管药物，如降压药钙通道阻滞剂， 抗血小板药物如氯吡格雷，地高辛等。 而目前常规使用的一些他汀类药物辛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀主要通过细胞色素P450 3A4代谢，当这些药物与同样经过P450 3A4代谢的药物如硝苯地平、维拉帕米或非洛地平等钙通道阻滞剂、地高辛、氯比格雷、华法令、烟酸或贝特类降脂药合用时， 由于竞争同一条代谢通道，容易发生药物间相互作用，将增加肌酸激酶升高、肌溶解的风险，需要在定期监测CK的条件下慎重使用，同时也可能导致地高辛、氯吡格雷、华法令等药物的血药浓度升高， 出现如洋地黄中毒、术后再狭窄等严重的不良反应。此外， 对于门诊的患者，由于患者治疗联合用药的不确定性，如患者在未通知医生而服用大环内酯内药物，抗真菌药物， 胃肠道药物洛赛克等情况下， 也会导致CK升高，严重时出现肌溶解的症状。临床也曾有相关个例报道。 临床试验中将高风险患者被列入排除标准（表2 临床试验中入选患者的排除标准），尽管在临床试验中较少出现横纹肌溶解的报道， 但临床医生在处方他汀类药物的同时， 却不得不关注药物与辛伐他汀、阿托伐他汀等的相互作用，定期监测CK（如发现CK高于正常值10倍， 正常值为20~200，要及时停用任何他汀类药物）。可能的情况下避免患者服用可能导致药物间相互作用的药物。

降脂达标，有效降低心血管事件

    来适可呈剂量依赖性降低LDL-C的浓度，抑制 LDL-C氧化修饰，显著增加血浆中总的抗氧化活性。同时显著升高HDL-C和降低甘油三酯，从而达到全面调脂（表3 他汀类对LDL-C、HDL-C和甘油三酯的调节幅度比较）。 最近完成的FLARE、LCAS和LiSA和 LIPS等大规模RCT则进一步了确立了来适可在冠心病长期二级预防中的地位。 来适可RCT试验荟萃分析

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LIPS试验回顾分析 

    a. LIPS研究（Lescol Intervention Prevention Study）是一项前瞻性多中心安慰剂对照双盲试验，该试验共纳入了1677名（年龄18~80岁）首次成功进行冠状动脉干预治疗（PCI）后的稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛以及静息性缺血患者，随机接受氟伐他汀40mg b.i.d或者安慰剂治疗，平均随访时间为3.9年。 与安慰剂相比，经过6周的氟伐他汀治疗后，受试者LDL-C水平下降了38%，此后随访过程中一直保持该水平。与安慰剂组相比，氟伐他汀使高危人群出现主要终点事件的风险下降了22% （P=0.01）。 b. 来适可有效降低多支血管病变高危患者CVD风险 与安慰剂相比，氟伐他汀使多支血管病变患者的冠状动脉粥样硬化性事件风险降低了43%（分别为29.5%和17.7%，RR 0.57，95%CI：0.41~0.81，P=0.002）。这些患者基线的LDL-C水平约130mg/dL，与安慰剂相比，经过治疗后，单支血管病变患者LDL-C水平下降了28.2%，多支血管病变患者LDL-C下降了25%。 c. LIPS研究在患有糖尿病的亚组受试者中(占LIPS人群总数的12%)，氟伐他汀能够显著降低主要不良心血管事件（MACE）的危险达51%（P=0.0088)。 d. 氟伐他汀还可显著降低稳定心绞痛病人的冠状动脉粥样硬化事件的风险。 氟伐他汀对于不稳定心绞痛病人， 使冠状动脉硬化事件（无狭窄的MACE）下降 36%。 氟伐他汀对于稳定型心绞痛病人， 使冠状动脉硬化事件（无狭窄的MACE）下降 31%。 除了LIPS研究外，FLARE试验（FLuvastatin Angioplasty REsten